索托拉西布Lumakras(AMG510)是一种高选择性且不可逆的KRASG12C抑制剂，它结合变构口袋（开关II口袋S-IIP），导致KRAS陷入非活性GDP结合状态。在1期多中心开放标签试验中，纳入了至少3种(60.5%)既往接受过癌症特异性治疗的重度预处理患者(n=129)，中位随访时间为11.7个月。没有观察到剂量限制性毒性作用。最常见的不良事件是腹泻（38例患者[29.5%]）、疲劳（30例患者[23.3%]）和恶心（27例患者[20.9%]）。11.6%的患者报告了3级治疗相关不良事件，包括天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)/碱性磷酸酶(alkphos)升高、贫血、肝炎、腹泻、低钠血症。疗效分析显示，所有剂量水平的患者客观缓解率为32.2%，目标剂量为960mg的NSCLC患者客观缓解率为35.3%，中位缓解持续时间为10.9个月，中位缓解时间为1。
在Codebreak-100试验(NCT03600883)的第2阶段部分，接受了索托拉西布Lumakras960mg每天一次的索托拉西布Lumakras960mg每日一次的局部晚期或转移性NSCLC患者的评估，中位随访时间为15.3个月。在124名患有可测量疾病的患者中，46名患者(37.1%)实现了肿瘤缓解，完全缓解(CR)率为3.2%，部分缓解(PR)率为33.9%。疾病控制率超过80%（100名患者；80.6%），中位缓解持续时间为11.1个月。中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。根据PDL1表达、肿瘤突变负荷和STK11、KEAP1或TP53中的共现突变，在亚组中观察到反应.在评估PDL1表达的86名患者中，48%的PDL1阴性患者出现客观反应，而总体人群的反应率为42%。同样，42%的低肿瘤突变负荷组出现反应，而高肿瘤突变负荷组的反应率为40%。50%的STK11突变和野生型KEAP1患者出现反应，23%的STK11和KEAP1突变患者出现反应，14%的STK11野生型和KEAP1突变的患者出现反应.最常见的任何级别的治疗相关不良事件是腹泻(31.7%)、谷丙转氨酶水平升高(15.1%)和疲劳(11.1%)。未发现致命的治疗相关不良事件。在22.2%和7.1%的患者中观察到导致剂量调整的治疗相关不良事件。
基于安全性和有效性结果，索托拉西布Lumakras于2021年5月28日获得美国食品和药物管理局(FDA)的正式有条件批准。索托拉西布Lumakras在结直肠癌中的活性已从早期研究中发表。尽管出现了一些疾病稳定性，客观反应为7.1%，但作为单一药物的活性似乎有限。因此，索托拉西布Lumakras仅获批用于KRASG12CNSCLC患者。
目前，验证性3期临床试验正在评估索托拉西布Lumakras对抗多西他赛治疗二线转移性NSCLC的疗效。还有其他正在进行的试验评估索托拉西布Lumakras作为单一疗法或联合疗法治疗KRASG12C突变肺癌或其他实体瘤(NCT04185883[Codebreak101])、NCT04667234[扩展访问]、NCT04625647[LUNGMAP]、NCT04380753[Codebreak105中国种族敏感性研究]、NCT04185883）。1期Codebreak101研究正在招募携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者，以评估索托拉西布Lumakras与曲美替尼、RMC-4630（SHP2抑制剂）、阿法替尼、免疫疗法（pembrolizumab、AMG404）、化学疗法（卡铂/培美曲塞/多西紫杉醇）的联合疗效。详情请扫码咨询：
