Selpercatinib(LOXO-292)是一种口服TKI抑制剂，对RET激酶结构域具有强效特异性活性，包括多种RET改变，如融合、激活点突变和预测的获得性耐药突变。它对RET以外的激酶的活性可以忽略不计。作为最具选择性的RET抑制剂之一，赛尔帕替尼selpercatinib代表着RET+肺癌患者的管理向前迈进了一步，这些患者传统上接受标准护理疗法。
赛尔帕替尼selpercatinib的临床安全性及其活性特征已经在I-II期开放标签、首次人体临床试验LIBRETTO-001中进行了测试。该研究在不同的队列中招募了晚期或转移性RET+NSCLC患者，这些患者在铂类化疗后出现疾病进展，以及具有相同生物学特征但未接受过治疗的患者。在I期剂量递增中，研究了从20mg每天一次(QD)到240mg每天两次(BID)的九个剂量水平。在240mgBID剂量水平下，报告了两种DLT：一种3级肿瘤溶解综合征和一种3级血小板减少症。推荐的II期剂量为160mgBID，显示出良好的安全性和持久的抗肿瘤活性。
在II期，105名RET+NSCLC患者入组，这些患者接受过铂类化疗。中位年龄为61岁（范围23-81），ECOG体能状态为0-1(98%)或2(2%)。尽管这些患者中的许多人接受过大量的预处理，之前接受过三种全身治疗（包括免疫疗法和具有抗RET活性的多靶点激酶抑制剂）的中位数，但ORR为64%（95%CI：54%–73%）独立审查委员会确定，中位缓解持续时间为17.5个月（95%CI：12–NE个月；NE，不可估计）。无论RET融合伙伴如何，都会观察到反应。一年后，66%（95%CI：所有患者中有55至74例无进展，中位PFS为16.5个月（95%CI：13.7至NE）。
值得注意的是，55%的患者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗，序贯或同时接受铂类化疗，ORR为66%（95%CI：52%–78%)中位反应持续时间为12.5个月(95%CI:8.3-NE)。鉴于RET改变患者发生脑转移的风险很高，赛尔帕替尼selpercatinib还旨在实现显着的中枢神经系统(CNS)渗透和活性；因此，纳入了11名具有可测量脑转移的患者，其中10名观察到颅内病灶的反应，反应持续时间为10.1个月（95%CI：6.7-NE）。在39名初治患者队列中观察到主要益处：ORR为85%（95%CI：70–94%），迄今为止，尚未达到反应持续时间和PFS的中值。
关于安全性，赛尔帕替尼selpercatinib具有良好的耐受性和临床可控性，研究药物因不良事件而停药的比例较低(2%)，例如谷丙转氨酶水平升高（2名患者）和药物超敏反应（2名患者）).在≥5%的病例中观察到的3级或4级治疗相关不良事件是高血压（14%的患者）、血液转氨酶水平升高（13%的丙氨酸转氨酶）、（10%的天冬氨酸转氨酶）、低钠血症和淋巴细胞减少症（6%，两者兼而有之）。总共报告了6起5级不良事件，研究人员认为这些不良事件与研究治疗无关，包括败血症和心脏骤停、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭。由于治疗相关的不良事件，30%的患者需要减少剂量。基于这些数据，美国食品药品监督管理局(FDA)于2020年5月8日加速批准赛尔帕替尼selpercatinib用于治疗转移性RET+NSCLC成年患者，无论采用哪种疗法。血液转氨酶水平升高（13%为丙氨酸转氨酶），（10%为天冬氨酸转氨酶），低钠血症和淋巴细胞减少症（6%，二者均有）。详情请扫码咨询：
