我们检查了总共23例来自接受RET选择性抑制剂pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo治疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者的肿瘤和液体活检。据我们所知，这是迄今为止研究RET选择性抑制剂耐药机制的最大规模研究。我们将RET溶剂前沿突变和MET扩增确定为耐药的复发机制，并在一个耐药病例中另外确定了KRAS扩增。
已知靶激酶中的溶剂前沿突变会在其他融合致癌基因驱动的肺癌中赋予靶向抗性。例如，ALKG1202R和ROS1G2032R是难治性溶剂前沿突变，分别导致ALK或ROS1融合阳性NSCLC对多种可用TKI产生耐药性。今年早些时候，Solomon及其同事报告了RETG810溶剂前沿突变作为5名RET融合阳性NSCLC和RET突变MTC患者对塞尔帕替尼Retevmo耐药的机制，根据结构建模预测会阻碍药物结合。然而，这些RET突变的频率仍然未知。在这里，我们在两个案例(10%)中检测到RETG810C和G810S突变，支持溶剂前沿突变作为对RET抑制剂耐药的复发机制，并强调开发具有抗这些突变效力的下一代RETTKI的重要性。
总体而言，在该队列中以低频率检测到RET抗性突变，并且其他非溶剂前RET突变，包括影响V804残基的看门人突变（已知赋予对MKI的抗性，如凡德他尼）未出现在我们的研究中系列。RET突变的相对低流行率和窄谱可能反映了塞尔帕替尼Retevmo和pralsetinib的高抗RET效力，尽管我们的研究结果需要在更大的队列中进行验证。有趣的是，尽管根据临床前研究，pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo对看门人RETV804突变具有效力。确定RETV804和G810突变在两个塞尔帕替尼Retevmo耐药病例中呈反式突变，在一个塞尔帕替尼Retevmo耐药病例中少数读数呈顺式突变。需要进一步研究来阐明看门人突变是否可以赋予对塞尔帕替尼Retevmo和/或pralsetinib的耐药性尽管有临床前证据，但塞尔帕替尼Retevmo和pralsetinib之间的RET耐药突变（和非RET耐药改变）谱是否不同。
重要的是，我们的研究结果表明，大多数在RET选择性抑制剂上取得进展的病例可能是由脱靶的、不依赖RET的耐药机制驱动的。事实上，与EGFR突变或ALK融合阳性NSCLC相比，没有RET耐药突变的耐药病例的优势是惊人的，其中大约50-60%的下一代TKI耐药是由靶点独立机制驱动的。这一观察结果强调了识别推定的潜在可靶向RET独立阻力驱动因素的重要性，其最终目标是设计新的治疗方法。
我们将MET基因扩增确定为RET融合阳性肺癌中反复出现的RET独立耐药机制，在该队列的15%病例中观察到。MET扩增是EGFR突变型NSCLC中EGFR抑制剂耐药的既定机制，并且已在高达20%的EGFRTKI耐药活检中发现。值得注意的是，EGFR和MET抑制剂的组合，例如奥希替尼加上savolitinib或osimertinib加capmatinib，能够在临床上有效地克服这种由MET驱动的耐药性。同样，MET扩增可以介导ALK融合阳性肺癌对下一代ALK抑制剂的耐药性。在这一集体知识的框架内，我们的研究结果支持MET扩增作为一种反复出现的、临床相关的耐药性驱动因素，跨越多个不同的致癌基因亚群——驱动肺癌。
此外，我们的研究结果自然而然地提出了一个问题，即联合RET和MET抑制是否可以代表一种可行的治疗策略，以针对在塞尔帕替尼Retevmo或pralsetinib上进展的一部分患者的耐药性。当然，需要研究评估RET选择性抑制剂与MET抑制剂的组合，以探索这种可能性。对MET和RET均具有活性的多激酶抑制剂（例如，卡博替尼）可能是一种替代方案，也许更容易获得，但在效力和耐受性方面可能不太理想。鉴定潜在的可靶向抗性基因改变，例如MET扩增或RET本研究中的溶剂前沿突变，意味着重复活检将对RET抑制剂进展的患者具有临床价值。值得注意的是，尽管已知塞尔帕替尼Retevmo和pralsetinib具有良好的CNS活性详情请扫码咨询：
