大多数ALK阳性肺癌在用下一代 ALK 抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)治疗后会产生不依赖于 ALK 的耐药性。MET扩增已在劳拉替尼治疗进展的患者中得到描述，但尚未全面评估该事件的发生频率。
方法
我们对来自ALK阳性肺癌患者的 207 份治疗后组织 (n=101) 或血浆 (n=106) 样本进行了荧光原位杂交和/或下一代测序，以检测 MET 基因改变。我们评估了具有MET改变的细胞系中的劳拉替尼敏感性，并评估了 ALK/MET 阻断剂在 ALK 阳性细胞系和两名具有MET驱动耐药性的患者中的抗肿瘤活性。
结果
在 15% 的下一代劳拉替尼(lorlatinib)复发患者的肿瘤活检中检测到 MET 扩增，其中分别有 12% 和 22% 的二代抑制剂或劳拉替尼进展患者的活检。在一线环境中接受第二代 ALK 抑制剂治疗的患者比在克唑替尼后接受下一代 ALK 抑制剂治疗的患者更有可能发生MET扩增 (p=0.019)。两个肿瘤标本具有相同的ST7-MET重排，其中一个具有并发的MET扩增。表达ST7-MET在敏感的 H3122 ALK 阳性细胞系中诱导了对劳拉替尼的抗性，这种抗性被双重 ALK/MET 抑制逆转。MET 抑制使含有ST7-MET和MET扩增的患者来源的细胞系对 ALK 抑制剂重新敏感。两名患有 ALK 阳性肺癌和获得性MET改变的患者对 ALK/MET 联合治疗取得了快速反应。
所有 11 例MET扩增的患者都是二代或三代 ALK TKIs 复发的患者。在第二代 ALK TKI 后进行的 52 例活检中有 6 例(12%)和 23 例劳拉替尼后活检中的 5 例(22%)发现了MET扩增。
在 73 个组织标本中的两个 (3%) 中，我们检测到MET的外显子 2-21 与ST7 (致瘤性抑制因子 7)的外显子 1融合的重排，两者都位于染色体 7q 附近。两种情况均使用基于 RNA 的 NGS 分析(MGH 固体融合分析)进行检测。22在第一个案例中，ST7-MET融合出现在 MGH9284 的心包液中，在一线艾乐替尼治疗进展时没有同时出现MET扩增。患者在接受二线劳拉替尼治疗后出现原发性进展，此时胸腔积液的分子谱分析未显示重排，但显示低水平MET扩增。在第二个案例中，在劳拉替尼失败后，在 MGH915 的胸水中检测到伴随的ST7-MET和高水平MET扩增，这两者在劳拉替尼之前都不存在。
结论
使用下一代 ALK 抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)治疗，特别是在一线治疗中，可能会选择 MET 驱动的耐药性。获得性MET改变的患者可能会从针对 ALK 和 MET 的治疗中获得临床益处。
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