Lorlatinib(中文名洛拉替尼)是第三代 ALK-TKI，旨在靶向对克唑替尼和下一代 TKI 产生耐药性的突变，并作为一种选择性的脑穿透性 ALK-TKI。与第一代和第二代 ALK-TKI 为无环 ALK-TKI 不同，lorlatinib 是大环 ALK-TKI，体积更小更紧凑，因此对对第一代和第二代 ALK-TKI 耐药的 ALK 突变敏感，例如 G1202R。在 II 期研究中，主要终点是 ORR 和颅内肿瘤反应。患有 ALK 重排的 NSCLC 患者被纳入以下扩展。无既往治疗(EXP1：n = 30)，既往克唑替尼治疗未化疗(EXP2：n = 27)，既往克唑替尼化疗(EXP3A：n = 32)，既往非克唑替尼 ALK-TKI 加/不加化疗(EXP3B：n = 28)，既往两次 ALK-TKI 加/不加化疗(EXP4：n = 66)或三次 ALK-TKI 加/不加化疗无化疗(EXP5：n= 46). 在 EXP1 中，ORR 为 90.0%，mPFS 为 NR。在 EXP2–5 中，ORR 为 47.0%，mPFS 为 7.3 个月。在 EXP2–3A 中，ORR 为 69.5%，mPFS 为 NR。在 EXP3B 中，ORR 为 32.1%，mPFS 为 5.5 个月。在 EXP4–5 中，ORR 为 38.7%，mPFS 为 6.9 个月。根据该试验的结果，FDA 于 2018 年 11 月批准洛拉替尼用于使用克唑替尼和至少一种其他 ALK-TKI 进行进展的 ALK 重排晚期 NSCLC 患者，或在使用非克唑替尼 ALK-TKI 进行一线治疗后。在 III 期 CROWN 试验中，296 名未经治疗的 ALK 重排晚期 NSCLC 患者被随机分配接受每日一次 100 mg 的洛拉替尼(n= 149) 或每天两次 250 mg 克唑替尼 ( n = 147)。主要终点 mPFS 为 NR 与 9.3 个月，洛拉替尼的中位随访时间为 18.3 个月，克唑替尼的中位随访时间为 14.8 个月。在 12 个月时存活且没有疾病进展的患者比例在洛拉替尼组为 78%，在克唑替尼组为 39%。洛拉替尼的 ORR 为 76%(95% CI：68-83)，克唑替尼为 58%。在数据截止点的未成熟 OS 分析中，死亡的 HR 为 0.72(95% CI：0.41–1.25)，这并不显着。基于 CROWN 试验的结果，FDA 于 2021 年 3 月批准洛拉替尼作为 ALK 重排 NSCLC 患者的一线治疗药物。
Lorlatinib(中文名洛拉替尼) 因其对中枢神经系统的潜在影响而开发，据报道具有出色的疗效。II期结果显示，EXP1(n =3)的颅内ORR为66.7%(95%CI：9.4-99.2)，中位DOR为NR，EXP2-5(n =198)的颅内ORR为63%( 95% CI：51.5-73.4)，中位 DOR 为 14.5 个月(95% CI：8.4-14.5)。在 CROWN 试验中，洛拉替尼组( n = 38 )的颅内 ORR 为 66%(95% CI：49-80)，克唑替尼组为 20%(95% CI：9-36)(n= 40) 在基线时具有可测量或不可测量的 CNS 转移的患者中。洛拉替尼组的中位 DOR 为 NR，克唑替尼组为 9.4 个月(95% CI：6.0-11.1)。颅内反应持续超过 12 个月的患者比例在洛拉替尼组为 72%，在克唑替尼组为 0%。在基线时具有可测量的 CNS 转移的患者中，洛拉替尼组( n = 17)的颅内 ORR 为 82%(95% CI：57-96)，克唑替尼组为 23%(95 % CI：5-54)( n = 13)，CR 分别为 71% 和 8%。据报道，洛拉替尼组的中位 DOR 为 NE，克唑替尼组为 10.2 个月(95% CI：9.4-11.1)。
在 CROWN 试验中，洛拉替尼组比克唑替尼组更频繁(≥10%)发生的不良事件是高胆固醇血症(70%)、高甘油三酯血症(64%)、水肿(55%)、体重增加(38%) 、周围神经病变 (34%)、认知影响 (21%) 和腹泻 (21%)。高胆固醇血症和高甘油三酯血症通常可以通过降脂药物和剂量调整轻松控制。认知影响和情绪影响 (16%) 通常为 1 级，并且可以通过中断剂量来逆转。72% 接受洛拉替尼治疗的患者发生了 3-4 级不良事件。洛拉替尼组最常见的 3-4 级不良事件是甘油三酯升高 (20%)、体重增加 (17%)、胆固醇升高 (16%) 和高血压 (10%)。导致停药的不良事件发生在 49% 的患者中，剂量减少发生在 21%，
洛拉替尼一直是一线治疗后频繁使用的ALK-TKI，但根据III期CROWN试验的结果，洛拉替尼有望更频繁地用于一线治疗。在二代 ALK-TKI 治疗后或在一线环境中使用洛拉替尼是否更好需要进一步研究。
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