劳拉替尼(lorlatinib)是第三代脑渗透性间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 c-ros 致癌基因 1 (ROS1) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中具有强大的颅内活性(非小细胞肺癌)。
来自正在进行的劳拉替尼(lorlatinib)在转移性ALK-或ROS1-患者中的开放标签、单臂、多中心、1/2 期研究的数据阳性 NSCLC 用于进一步研究劳拉替尼的潜在脑渗透。患者接受了不断增加的劳拉替尼剂量(10-200 毫克，每天一次或 35-100 毫克，每天两次)或批准的剂量(每天 100 毫克)。从所有患者收集血浆，并在基线和研究期间从 5 名疑似或确诊软脑膜癌病或癌性脑膜炎患者收集脑脊液 (CSF)。对于这 5 名患者，劳拉替尼在脑脊液中的浓度范围为 2.64 至 125 ng/mL，血浆中的浓度范围为 12.7 至 457 ng/mL;游离血浆浓度范围为 4.318 至 155.385 ng/mL。CSF/游离血浆比率为 0.77(R 2 = 0.96 和P <.001)。使用事后群体药代动力学模型，推导出劳拉替尼(lorlatinib)的平均稳态游离血浆浓度，并估算所有患者的 CSF 浓度。野生型和突变型(L1196M 和 G1202R)ALK的已知最低功效浓度 (C eff )用于推导中枢神经系统 (CNS) C eff。在所有野生型ALK和ALK L1196M 突变患者以及 35.8% 的ALK患者中，估计的 CNS 浓度超过了推导的 CNS C eff值G1202R 突变。预计的劳拉替尼 CNS 浓度与临床试验中报告的高颅内反应率一致，并提供了劳拉替尼有效 CNS 渗透的进一步证据。
间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 阳性和 c-ros 致癌基因 1 ( ROS1 ) 阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC) 已被证明对靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感，例如第一代 ALK/ ROS1 TKI 克唑替尼和额外的第二代 ALK TKI 色瑞替尼和艾乐替尼。这些较早一代的 ALK TKI 对肺中的ALK重排癌基因表现出强大的临床效力。然而，这些 ALK TKI 作为一线治疗和后期治疗表现出相对较低的颅内反应率， 可能是因为这些药物的颅内浓度相对较低。
据报道，艾乐替尼在脑脊髓液 (CSF) 和血浆中的浓度比值在 0.002 和 0.005 之间。克唑替尼的这一比率也很低(范围：0.0006–0.026)。这些早期 ALK TKI 对中枢神经系统 (CNS) 的低水平渗透可能使患者容易出现疾病进展，这是由于 CNS 转移的最终发展或通过获得对第二代药物的 耐药 性 。 一代 TKI。 这种情况下的进展会影响治疗的长期疗效和生存率，这促使开发出第三代 ALK 和 ROS1 TKI 劳拉替尼(lorlatinib)，专门设计用于穿越血脑屏障 (BBB) 并表现出强大的 CNS 活性。
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