图卡替尼tucatinib被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，通常被批准用于治疗患有晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者。然而，目前还没有关于图卡替尼tucatinib对UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用以及药物相互作用(DDIs)的潜在风险的系统研究。在本研究中，我们旨在系统地研究图卡替尼tucatinib对重组人UGT和混合人肝微粒体(HLM)的抑制作用，并通过体外-体内外推法(IVIVE)定量评估其潜在的DDI风险。我们的数据表明图卡替尼tucatinib对重组UGT表现出广泛的抑制作用。
图卡替尼tucatinib是UGT1A4、2B4和2B7的弱抑制剂；图卡替尼tucatinib对UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2B15和UGT2B17具有强抑制作用，IC50值为0.53μM–15.50μM。特别是，它还有效抑制HLM中的雌二醇和SN-38葡萄糖醛酸化，IC为50值为46.83μM和1.33μM。DDIs风险的定量预测表明，图卡替尼tucatinib与主要由肝脏或肠道UGTs代谢的药物（UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2B15和UGT2B17）的共同给药可能通过抑制导致潜在的DDIs风险葡萄糖醛酸化。应更多关注图卡替尼tucatinib对肝脏和肠道UGTs的影响，以避免不必要的临床DDIs风险。
已发现图卡替尼tucatinib是CYP3A的强抑制剂。人体药代动力学研究表明，同时使用图卡替尼tucatinib和CYP3A4（咪达唑仑）底物可以增加AUC0-inf的咪达唑仑增加5.7倍并可能诱发临床DDI。
II相代谢的目的是增加代谢物的亲水性，使其能够排出体外。UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)参与内源性化合物和体内约35%的药物代谢，这是最重要的II相代谢酶之一。抑制UGT的代谢行为可能会显着影响DDI的风险。先前的研究表明，几种TKI可以有效抑制UGTs的活性。与达沙替尼或伊马替尼合用会通过抑制UGT1A1、1A9和2B15的活性而增加对乙酰氨基酚的暴露浓度，从而导致对乙酰氨基酚的肝毒性增加。此外，吉非替尼、达拉非尼和奥希替尼可有效抑制UGT1A1的活性，从而导致伊立替康的活性代谢物（SN-38）AUC显着增加，导致与伊立替康联合给药时出现腹泻和中性粒细胞减少等具有临床意义的不良反应。FDA声明图卡替尼tucatinib是UGT1A1的抑制剂，我们的数据还表明图卡替尼tucatinib对UGT1A1具有明显的抑制作用。详情请扫码咨询：
