图卡替尼tucatinib在一组456种人类癌细胞系中表现出有效的选择性活性，活性仅限于具有HER2扩增的细胞系（乳腺和非乳腺），包括对曲妥珠单抗获得性耐药的模型。在HER2+在人群中，图卡替尼tucatinib的反应与HER2驱动的信号密切相关。单药tucatinib在HER2+乳腺癌异种移植模型中诱导肿瘤消退，并与曲妥珠单抗联合诱导HER2/PI3K/AKT信号传导的完全和持续阻断。图卡替尼/曲妥珠单抗组合的疗效与当前标准治疗曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/多西他赛组合所诱导的疗效相匹配，除了化疗保留图卡替尼/曲妥珠单抗组合不需要给药假期即可达到相同的疗效。在同时表达雌激素受体(ER;HER2+/ER+),图卡替尼tucatinib显示出与CDK4/6和ER抑制剂的联合疗效，表明针对难治性HER2+乳腺癌亚型的潜在新治疗策略。这些数据支持扩大tucatinib的临床研究，作为其他新的和批准的HER2驱动恶性肿瘤靶向治疗的联合伙伴。
在一组456种人类癌细胞系中，将图卡替尼的抗增殖活性与两种已批准的HER2靶向药物拉帕替尼和来那替尼的抗增殖活性进行了比较。尽管为tucatinib确定了广泛的IC50值范围，涵盖4个分离对数，但只有一小部分细胞系（28/456；6%）被认为对tucatinib敏感，截止值<1μmol/L，相当于临床可达到的血浆浓度。使用相同的截止值，拉帕替尼(16%)和来那替尼(92%)观察到了更广泛的反应曲线)。51种受体和非RTK的盲法筛选证实HER2和EGFR是在竞争性结合测定中被tucatinib抑制的唯一研究激酶。激酶测定显示图卡替尼对HER2的Kd比EGFR低290多倍，比HER3（具有弱激酶活性）和HER4低>1,000倍。相反，拉帕替尼对HER2和EGFR表现出相同的效力，而来那替尼对所有四种HER家族受体表现出相同的效力。尽管存在这些显着的特异性差异，但HER2扩增子的存在是对每个分子的反应的主要相关因素。由于HER2扩增频率高，在乳腺癌细胞系中的每个分子之间观察到强正相关。在HER2+乳腺细胞系亚组中，对tucatinib的反应显示与高水平的总HER2、磷酸化HER2Y1248和磷酸化EGFRY1068呈强正相关，表明HER2驱动之间存在显着关联信号和tucatinib反应。
为了研究图卡替尼tucatinib在乳腺癌之外的应用，我们分析了有和没有HER2扩增的上消化道癌细胞系中的tucatinib反应，并观察到激活的HER2信号和图卡替尼tucatinib反应之间类似的稳健关联。在测试的21种胃癌细胞系中，最敏感的5种携带HER2扩增子。高水平的总HER2和磷酸化HER2Y1248、总EGFR和磷酸化EGFRY1068/Y1173以及磷酸化AKTS473/T308也与HER2+胃癌细胞系中对图卡替尼的反应相关。
为了探索乳腺癌以外的图卡替尼tucatinib反应的其他驱动因素，我们调查了HER2受体突变的作用。我们发现对图卡替尼tucatinib的反应与HER2受体在多种细胞系中的突变的存在无关。与图卡替尼敏感的HER2+乳腺癌细胞系相比，HER2突变细胞系对图卡替尼缺乏反应可归因于基线时磷酸化HER2、EGFR和HER3水平相对较低。详情请扫码咨询：
