劳拉替尼lorlatinib在一项针对晚期ALK或ROS1阳性 NSCLC患者的 1/2 期研究中显示出强大的总体和颅内抗肿瘤活性，这些患者在 之前 的TKI 治疗后出现进展或未接受过治疗 ( NCT01970865 )、并且在一个阶段‐3 研究与克唑替尼在ALK阳性 NSCLC患者中的比较，这些患者在转移环境中未接受过治疗 ( NCT03052608 )。 在动物研究中，lorlatinib 已证明具有穿越 BBB 的能力，并且在 1/2 期和 3 期研究中，它已证明具有强大的颅内疗效 。
在这里，通过评估血浆中游离药物浓度与 CSF 中总药物浓度之间的关系，分析了 1/2 期研究的数据，以进一步研究 劳拉替尼lorlatinib的脑渗透潜力。然后建模以预测整个研究人群的脑脊液浓度。
在劳拉替尼lorlatinib 1/2 期研究的所有入组患者中，5 名患者接受了腰椎穿刺作为其临床治疗的一部分，并测量了 CSF 中的 lorlatinib 浓度。4 名患者患有ALK阳性 NSCLC，1 名患者患有ROS1阳性 NSCLC。4 名患者被分配到 100 mg QD 剂量组，1 名患者属于 150 mg QD 劳拉替尼队列。
劳拉替尼 CSF 和血浆浓度
5 名患者脑脊液和血浆中劳拉替尼的浓度显示 CSF 浓度范围为 2.64 至 125 ng/mL，血浆浓度范围为 12.7 至 457 ng/mL。游离血浆浓度范围为 4.318 至 155.385 ng/mL。CSF/游离血浆比率相对一致，范围从 0.6114 到 0.9574(表 1个). 患者 1 在腰椎穿刺前 8 天停止服用劳拉替尼，患者 5 在腰椎穿刺前 2 天停止服用劳拉替尼。CSF/游离血浆浓度的比率被认为在这些个体中是可靠的，并且他们的数据被包括在分析中。
颅内反应
在具有可用 CSF 浓度的 5 名患者中，报告的颅内客观反应分别是患者 2、3 和 4 的完全反应，患者 1 的疾病稳定，以及患者 5 的不可评估反应。
该分析为劳拉替尼lorlatinib显着穿过 BBB 的能力提供了额外的证据。这一关键特性将劳拉替尼与第一代 ALK/ROS1 TKI 克唑替尼区分开来，克唑替尼可以穿过血脑屏障，但程度要小得多。Alectinib 在一线和预处理环境中也表现出颅内活性，但它报告的 CSF/血浆比率低于当前对劳拉替尼的分析。
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