我们在此报告了一名患者，该患者对 ALK TKI、克唑替尼、布加替尼和劳拉替尼(又名洛拉替尼)的顺序使用取得了持久的临床反应，并在整个病程中接受了多次重复液体活检。一名女性患者患有 IIIB 期疾病，使用 FISH 和 ddPCR 未检测到常见的驱动突变。因此，她最初接受了化学疗法和放射疗法的治疗，但效果不佳。然后，她发展为 IV 期疾病，伴有淋巴结和肝转移。使用基于 DNA 的 NGS，可在组织和血浆中检测到EML4-ALK变体 1.患者对克唑替尼取得了快速和出色的临床反应，所有症状均得到缓解。ALKE1129V、F1174C、F1174L、F1174V、I1171T 和 G1269A 突变出现在脑转移进展过程中，然后对布加替尼治疗产生反应。通过 NGS 连续 ctDNA 分析，根据基因突变使用劳拉替尼。
五种 FDA 批准的 ALK TKI 包括克唑替尼、布加替尼、劳拉替尼(洛拉替尼)、色瑞替尼和艾乐替尼。治疗期间出现的 ALK 耐药突变显着限制了它们的有效性。在我们的案例中，对克唑替尼治疗的最佳反应是 PR，PFS 为 8 个月。ALK 酪氨酸激酶结构域的二次突变赋予克唑替尼耐药性，包括ALK L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R、I1171T/N/S、S1206C/Y、E1210K、L1152P/R、V11180L、I1151T、G1128A 和 F1174V。ALK耐药突变的数量随着每一代 ALK TKI 的增加而增加。在我们的案例中，我们仅在一次 TKI 治疗后同时检测到来自 ctDNA 的六个突变，这很少见。患有ALK E1129V、F1174C、F1174L、F1174V、I1171T 和 G1269A 的患者对布加替尼的反应持续 10 个月，当她的一般情况恶化时，布加替尼停用，此时液体活检检测到EML4-ALK变体 1 和ALK F1174C的积累。据报道， ALK F1174C 对克唑替尼具有耐药性，但对布加替尼敏感。然而，我们注意到ALK F1174C可能是brigatinib的耐药突变。ALK F1174C 也被报道对 劳拉替尼(洛拉替尼)和 alectinib 敏感。携带ALK F1174X 突变(包括已知和未知的 F1174 错义突变，如 F1174 C/I/L/M/S/V 等)的患者在晚期ALK阳性 NSCLC 患者的 II 期研究中显示出对劳拉替尼的良好反应。基于这一发现，患者改用劳拉替尼并在 6 个月内达到 SD。当她在劳拉替尼上复发时，检测到ALK L1196M，并伴有 ALK 耐药突变EML4-ALK变体 1 和ALK F1174C 的逐步积累。ALK L1196M 是第一个报道的耐药突变，产生对克唑替尼的耐药性。我们检测到对劳拉替尼耐药后的ALK L1196M。一项体外研究表明，复合ALK突变 F1174C 和 L1196M 可能导致对劳拉替尼(洛拉替尼)的耐药性。患者在劳拉替尼进展后临床状况不佳，由于呕吐和严重恶心，艾乐替尼治疗无效。
我们报告了一名患者受益于连续使用 ALK TKI(克唑替尼、布加替尼和劳拉替尼/洛拉替尼)。一名患有 IIIB 期 NSCLC 的女性患者在化疗和序贯放疗后检测到EML4 - ALK (E13:A20) 重排，并且对克唑替尼有 PR。克唑替尼进展时出现ALK E1129V、F1174C、F1174L、F1174V、I1171T 和 G1269A 突变，然后对布加替尼治疗产生反应。基于 NGS 的 ctDNA 分析使用劳拉替尼。我们的案例有助于了解序贯 ALK 抑制剂治疗患者获得持久临床获益的获得性耐药机制的复杂性。
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