扩增的间充质上皮转化因子(MET)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，已被认为是非小细胞肺癌(NSCLC)的药物靶点。MET酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼(inc280)已被批准用于met 14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌患者的治疗，但对卡马替尼获得性耐药的机制尚未得到很好的阐明。为了了解耐药机制并建立治疗策略，我们利用met扩增的非小细胞肺癌细胞系EBC-1建立了体外模型。
我们建立了耐卡马替尼的NSCLC细胞系，并利用3 ' mRNA测序和人磷酸化rtk阵列鉴定了替代信号通路。采用定量聚合酶链反应和细胞增殖试验评价拷贝数变化;比较了亲本细胞系EBC-1和抗性细胞系rtk和下游效应物的激活情况。
我们发现EBC-CR1表现出表皮生长因子受体(EGFR)依赖性生长和对阿法替尼(一种不可逆的EGFR TKI)的敏感性。EGFR-MET异源二聚体过表达的EBC-CR2细胞对卡马替尼联合阿法替尼有显著反应。此外，来自EBC-CR1细胞的EBC-CR3细胞用扩增的磷酸肌苷激酶催化亚基α (PIK3CA)激活EGFR，对阿法替尼联合磷酸肌苷激酶α (PI3Kα)抑制剂BYL719敏感。
我们的体外研究表明，EGFR信号的激活和/或下游效应物如PIK3CA的遗传改变是卡马替尼(inc280)耐药NSCLC细胞系使用的替代耐药机制。此外，MET、EGFR和PI3Kα抑制剂联合治疗可能是卡马替尼耐药NSCLC患者的有效治疗策略。更多信息扫描下方二维码咨询：
