在试验中，我们研究了选择性RET抑制剂塞尔帕替尼Retevmo对中国携带RET融合的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。塞尔帕替尼Retevmo在RET融合阳性NSCLC患者中表现出强大而持久的抗肿瘤活性，IRC评估的PAS患者ORR为69.2%（初治患者为87.5%，既往接受过治疗的患者为61.1%），经IRC评估的ORR为94.4%。中位随访时间为9.7个月，反应持续进行。值得注意的是，无论先前治疗的线数如何，塞尔帕替尼Retevmo在该队列中都提供了临床益处。
除了靶向其他激酶（例如卡博替尼和凡德他尼）外，具有一定程度抗RET活性的MKI已获得监管部门批准用于治疗晚期MTC（无论是否存在RET突变）。初步数据表明，具有抗RET活性的MKI在RET融合阳性肺癌中具有中等抗肿瘤活性，缓解率为16-53%（取决于具体MKI和患者群体），中位PFS仅为3.6-7.3几个月。这些MKI在携带RET改变的肿瘤中疗效有限，可能是由于RET抑制不完全、药代动力学较差以及对其他靶标（例如KDR/VEGFR2、EGFR、MET）的更强抑制产生的显着毒性，需要中断剂量、减少剂量、或停止治疗。然而，对具有不同基线特征和既往治疗的队列的结果进行头对头比较具有挑战性，应谨慎进行。
与本分析的结果一致，之前的早期临床研究表明，塞尔帕替尼Retevmo在患有RET改变的癌症患者中表现出强大而持久的抗肿瘤和中枢神经系统活性。基于LIBRETTO-001的早期结果，塞尔帕替尼Retevmo于2018年获得美国食品和药物管理局（FDA）用于治疗RET融合阳性NSCLC的突破性疗法指定。2020年5月8日，FDA加速批准塞尔帕替尼Retevmo用于治疗患有转移性RET融合阳性NSCLC的成年患者。在欧洲，塞尔帕替尼Retevmo于2020年获得有条件营销授权，用于治疗晚期RET成人患者先前接受免疫疗法和/或铂类化疗治疗后需要全身治疗的融合阳性非小细胞肺癌。LIBRETTO-001是一项全球I/II期研究，评估塞尔帕替尼Retevmo对RET改变的实体瘤患者的疗效：RET融合阳性NSCLC、RET突变MTC和RET融合阳性TC。在105名既往接受铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，IRC评估的ORR为64%（95%CI，53.9–73.0），IRC的中位DOR为17.5个月（95%CI，12.1–not到达）。48名未经治疗的RET患者对于融合阳性NSCLC，IRC评估的ORR为85%（95%CI，72.2-93.9），并且未达到IRC的中位DOR（95%CI，12.0-未达到）。25在接受过治疗的患者中，1年PFS率为66%（95%CI，56-74），2年OS率为68%（95%CI，55.3-77.8）；在初治患者中，发生率分别为68%（95%CI，50-80）和88%（95%CI，68.6-95.8）。
RET融合阳性NSCLC患者中枢神经系统转移的终生患病率约为50%，是该患者群体发病和死亡的重要原因。在这项研究中，4/5基线时可测量CNS转移的患者实现了颅内CR或PR，凸显了塞尔帕替尼Retevmo的颅内活性。先前的结果支持了这一发现，显示塞尔帕替尼Retevmo在22名基线时患有NSCLC和可测量颅内疾病的患者中具有显着且快速的CNS渗透（颅内ORR为82%；95%CI，60-95）。26与本研究中观察到的安全性一致，塞尔帕替尼Retevmo之前在全球人群和东亚人中表现出可接受的耐受性28包含在LIBRETTO-001中。24在LIBRETTO-001和本研究中，最常见的AE是血液ALT/AST和胆红素水平升高、血小板减少和高血压。通过中断和减少剂量或添加伴随药物，这些不良事件是可控制和可逆的。在本研究中，只有3.9%的患者因治疗相关AE停止治疗，并且没有因治疗相关AE导致死亡。与MKI相比，塞尔帕替尼Retevmo以纳摩尔效力选择性结合RET的三磷酸腺苷结合位点，并且在相似浓度下对其他激酶和非激酶靶点具有有限的结合亲和力。塞尔帕替尼Retevmo的这种高选择性可能解释了其相对较低的毒性。
总之，在II期LIBRETTO-321研究中，塞尔帕替尼Retevmo在中国RET融合阳性NSCLC患者中表现出强大而持久的抗肿瘤活性，包括CNS活性，无论先前的治疗方案如何，都能提供临床相关持续时间的高ORR。此外，塞尔帕替尼Retevmo耐受性良好，且不良反应轻微且可控制。这项研究的结果表明，对于目前治疗选择有限的局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者来说，塞尔帕替尼Retevmo是一种有前途的治疗选择。塞尔帕替尼Retevmo目前正在III期试验LIBRETTO-431中对晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者进行评估）。详情请扫码咨询：
