患有心血管疾病的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 患者进展为危重病的风险较高，应使用派洛韦德/帕罗韦德 进行治疗。利托那韦是帕罗韦德的助推器，可调节多种药物代谢酶和转运蛋白，使其在现实世界诊所中的使用复杂化。我们旨在应用基于生理学的药代动力学 (PBPK) 建模来模拟利托那韦与两种抗凝剂利伐沙班和外消旋华法林的复杂药物相互作用 (DDI)，以解决这一重要的临床难题。模拟是在 Simcyp Simulator 中实现的。从 Simcyp 和我们之前的研究中采用了化合物和人口模型。在验证和验证利托那韦的 PBPK 模型后，在有或没有中度肾功能损害的普通人群(20-65 岁)和老年受试者(65-85 岁)中进行了使用抗凝剂的前瞻性 DDI 模拟。用帕罗韦德治疗模拟利伐沙班浓度升高，其中对肾功能不全的老年受试者的影响更为深远。停用帕罗韦德后第 4 天，利伐沙班的过度暴露恢复到正常范围，证实了酶活性的恢复。
在帕罗韦德治疗期间，较低的 10 mg 每日剂量的利伐沙班可以有效地维持可接受的利伐沙班全身暴露。利托那韦的治疗略微降低了模拟的 S-华法林浓度，但显着提高了 R-华法林的浓度，导致国际标准化比率(INR)下降。由于 INR 仅在帕罗韦德治疗后 2 周恢复，因此对华法林进行更长时间的 INR 监测变得很重要。我们的 PBPK 引导模拟评估了临床上重要但未经测试的 DDI，并支持临床研究，以确保在开始帕罗韦德治疗时对患有慢性凝血异常的 COVID-19 患者进行适当的抗凝管理。
帕罗韦德已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的紧急使用授权 (EUA)，用于治疗有进展为严重感染风险的轻度至中度冠状病毒病 (COVID-19) 患者。COVID-19 治疗指南还强烈建议使用帕罗韦德治疗非住院患者。在症状出现后 5 天内使用帕罗韦德治疗，可有效降低高危患者住院或死亡风险 88%。
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