厄达替尼Erdafitinib的作用机制介绍

　　由于厄达替尼（erdafitinib）的作用机制及其对肾成纤维细胞生长因子 23 介导的信号传导的抑制作用，厄达非替尼给药后观察到血清磷酸盐浓度增加，这与 FGFR 靶标参与有关。具体来说，FGFR 功能丧失会抵消肾成纤维细胞生长因子 23/Klotho 信号传导，导致细胞色素 P450 (CYP) 27B1 和 CYP24A1 的失调和维生素过多症 D 的诱导。因此，高磷血症是基于 FGFR 抑制剂的预期毒性它们的作用机制已在厄达非替尼以及其他选择性 FGFR 抑制剂小分子激酶抑制剂的研究中看到。

　　血清磷酸盐被认为是厄达非替尼疗效和安全性的药效学 (PD) 生物标志物。根据 I期和 II期的新数据，在 厄达替尼开发期间选择目标磷酸盐水平试验以及基于这些数据的药代动力学 (PK)-PD 模型。他们得到了关键 II 期研究的暴露反应分析的进一步支持。即，接受 BLC2001 研究（方案 3）中推荐剂量方案并在 3 个月内达到磷酸盐浓度 ≥5.5 mg/dl 的患者与未达到客观缓解率 (ORR) 43.1% 对 34.6% 和中位进展的患者的结果- 无生存期 (PFS) 分别为 5.59 个月和 3.81 个月。暴露-反应分析进一步支持磷酸盐与临床结果之间的联系，前 6 周内较高的血清磷酸盐水平显示更好的 PFS（风险比：0.80 [0.67-0.94] 每 mg/dl PO4；p= 0.01）和 ORR（优势比 [OR]：1.38 [1.02–1.86] 每 mg/dl PO4；p= 0.04)。

　　关于安全性，磷酸盐浓度低于 7 mg/dl 被认为没有长期后遗症的临床问题，而 9 mg/dl 被认为是急性高磷血症的阈值。这些安全阈值和相关的剂量修改最初是根据正常范围的临床定义（高达 4.5 mg/dl）建立的，然后根据研究结果认为是足够的，显示 34.3% 的 BLC2001 方案 3 患者出现治疗出现的不良反应考虑长期高磷血症的潜在后遗症（如贫血、低血压和高钙血症等）的事件。暴露-反应分析也支持磷酸盐水平对安全性的影响，磷酸盐对指甲的影响最大（OR：2.84 [1.87-4.31]/mg/dl 磷酸盐 [PO4];p< 0.001) 和眼部疾病 (OR: 2.44 [1.65–3.62] per mg/dl of PO4;p< 0.001) 与皮肤疾病、手足综合征和中央视网膜病变相关。评估了基于血清磷酸盐浓度的各种剂量水平、给药方案和个体化的向上或向下剂量滴定。

　　基于来自六项 I 期和 II 期研究的 373 名健康受试者和癌症患者的汇总单剂量和重复剂量数据，开发了描述总和游离 厄达替尼血浆浓度-时间曲线的群体 PK 模型。厄达替尼的 PK 呈线性且与时间无关。厄达替尼与α-1 糖蛋白酸高度结合，后者随健康状况而变化。未结合分数 (FU) 是高度可变的，目标人群的平均值 (SD) 为 0.29 (0.18)。蛋白质结合被整合到厄达非替尼的群体 PK 模型中。口服片剂制剂后，厄达替尼被迅速吸收，给药后 2-4 小时达到最大浓度的时间。不含厄达替尼的表观口服清除率为 83.2 L/h，这转化为在目标人群中观察到的 0.24% 的平均 FU 的总表观口服清除率为 0.200 L/h。总药物的有效终末半衰期为76.4小时。大约 14 天后，每天一次 (qd) 给药后，超过 94% 的 厄达替尼达到稳态暴露，大约 5 次。0-24）。

　　本分析的目的是描述厄达替尼给药后血清磷酸盐的浓度-时间曲线。PK-PD 模型是基于先前开发的群体 PK 模型和来自包括在群体 PK 分析中的所有 345 名癌症患者的血浆 PK 和血清磷酸盐浓度数据开发的。开发了群体 PK-PD 模型，以评估厄达替尼总和游离血浆浓度对连续和间歇（7 天，7 天）给药时血清磷酸盐浓度的影响，并提供协变量对厄达替尼相关的癌症患者血清磷酸盐水平的变化。此外，如果在第 14 天和第 21 天之间测量的磷酸盐浓度为<5.5 mg/dl，没有明显的治疗相关毒性。研究了起始剂量水平、上滴定时间和剂量水平以及潜在协变量的影响，以评估推荐的 PD 指导方案。更多详情可咨询下方微信。