免疫原性细胞死亡 (ICD) 将垂死的癌细胞转化为治疗性疫苗并刺激抗肿瘤免疫反应。在这里，我们揭示了一个无偏筛选的结果，将高剂量 (10 μM) 克唑替尼（Crizotinib）识别为一种 ICD 诱导酪氨酸激酶抑制剂，当与非 ICD 诱导化疗药物如顺铂联合使用时，它具有出色的抗肿瘤活性。顺铂和高剂量克唑替尼的组合在非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞中诱导 ICD，并有效控制不同的(可移植、致癌物或致癌基因诱导的)原位 NSCLC 模型的生长。这些抗癌作用与 T 淋巴细胞浸润增加有关，并被 T 细胞耗竭或干扰素-γ 中和所消除。克唑替尼联合顺铂导致肿瘤中PD-1和PD-L1表达增加，再加上 NSCLC 对 PD-1 抗体免疫疗法的强烈敏感性。因此，由常规化疗和克唑替尼组成的序贯联合治疗，然后是免疫检查点阻断可能对 NSCLC 有效。
用克唑替尼治疗的 NSCLC 的发病率相当低，因为这些癌症中只有 1% 具有ROS1重排且只有 4–5% 具有ALK基因重排34。这些 NSCLC 患者通常是非吸烟的腺癌患者，一线治疗是克唑替尼(仅针对 ALK 阳性癌症)，一旦肿瘤变得对克唑替尼耐药并复发，则使用其他 TKI 抑制剂如色瑞替尼。 通常，克唑替尼耐药伴随着ALK的二次突变、ALK融合基因的扩增或其他致癌激酶(如 KIT 或 EGFR）的异常激活. 尽管克唑替尼偶尔会介导对带有激活 MET 突变的 NSCLC 的影响，但它通常无法有效治疗缺乏可能被克唑替尼抑制的致癌激酶的 NSCLC。因此，现有证据表明，克唑替尼通过抑制 ALK、ROS1 或 MET 来介导其抗肿瘤作用，从而发挥作用。
在这里，我们提出克唑替尼（Crizotinib）还具有脱靶效应，这种效应在基于顺铂的化学疗法的背景下变得明显，并且可以利用它来治疗不具有典型克唑替尼靶标的 NSCLC(补充图 19 ）， 图形概要)。事实上，当与 CDDP(或另一种化疗药物如丝裂霉素 C)联合使用时，克唑替尼对 sc 和原位 TC1 或 LLC1 NSCLC 以及由化学致癌作用或条件激活诱导的更现实的 NSCLC 模型有效。突变体 Kras 并删除了 Trp53.在所有这些模型中，克唑替尼与 CDDP 结合引起了抗癌免疫反应的迹象，如肿瘤 T 细胞浸润增加所示。从系统中去除 T 淋巴细胞会削弱联合方案的功效。免疫浸润分析支持改善局部免疫张力(如 CD8 + CTL 相对于 Foxp3 +的比例增加所示)Tregs)，以及肿瘤浸润性 T 细胞产生的 IFNα 增加。事实上，IFNγ 的中和足以消除克唑替尼和 CDDP 联合治疗的有益效果。更重要的是，克唑替尼和 CDDP 的联合作用导致了 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 的肿瘤内上调。事实上，克唑替尼加 CDDP 使肿瘤对抗体阻断 CTLA-4 和 PD-1(或单独的 PD-1)的免疫疗法敏感，从而诱导持久的免疫反应，并完全治愈大多数已确定的原位 NSCLC。
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