Selpercatinib是一种新型的ATP竞争性高选择性RET激酶小分子抑制剂。它于2020年5月8日被FDA批准用于治疗RET改变的NSCLC和甲状腺癌患者。塞尔帕替尼Retevmo可以抑制野生型和变异型RET突变以及一些激酶，如VEGFR1和VEGFR3。它还可以选择性地抑制高水平的KIF5B-RET或CCDC6-RET融合基因活性。此外，一项研究表明，塞尔帕替尼Retevmo对V804L和V804M守门人突变有效，并且发现在具有KIF5B-RETV804L/M守门人突变的工程细胞系中比MKI有效60–1300倍。它还显示出针对VEGFR1和VEGFR3的活性以及针对VEGFR2的较低活性。此外，一份报告表明，塞尔帕替尼Retevmo还可以抑制L730V/IRET屋顶突变，并且比pralsetinib更有效。在临床前研究中。与小鼠模型中的卡博替尼相比，Selpercatinib引起显着的肿瘤消退。与ponatinib相比，塞尔帕替尼Retevmo还显着延长了颅内CCDC6-RET融合阳性小鼠的生存期。这意味着塞尔帕替尼Retevmo具有穿透血脑屏障并消除脑组织中肿瘤细胞的能力。
塞尔帕替尼Retevmo的两个治疗组都对NSCLC患者表现出良好的生存益处。到2022年，已有247名NSCLC患者之前至少接受过基于铂类的化疗。客观缓解率(ORR)为61%（95%置信区间[CI]，55–67）；7%(ñ=18)的患者有完全反应(CR)，49%有反应。中位缓解持续时间(DOR)为28.6个月（95%CI，20.4-NE）。中位无进展生存期(PFS)为24.9个月(95%Cl19.3-NE)，38%的存活患者没有进展。此外，1年PFS为70.5%，2年PFS为51.4%。此外，2年OS率为69%。此外，在另一组69例新诊断的NSCLC患者中，ORR为84%（95%CI，73-92），4例（6%）患者达到CR，54例（78%）患者达到PR。mDOR为20.2m（95%Cl，13.0-NE），mPFS为22m（95%Cl，13.8-NE）。中位OS不可估计，2年OS率为69%。在这项临床试验中，被诊断患有NSCLC的患者获得了有意义的临床益处，尽管大多数患者之前接受过治疗。最常见的3级不良事件是ALT/AST水平异常（20.2%）、高血压（13.2%）、腹泻（5.0%）和心电图QT间期延长（4.8%）。此外，大约8%的患者因严重的副作用而停用塞尔帕替尼Retevmo，一名患者因接受塞尔帕替尼Retevmo治疗而死于急性呼吸衰竭。然而，这与一项回顾性研究不同，该研究包括50名接受塞尔帕替尼Retevmo治疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者。最常见的≥3级副作用是肝酶水平升高(10%)、QTc时间延长(4%)、腹痛(4%)、高血压(4%)和疲劳(4%)。值得注意的是，没有药物因与药物相关的不良事件而停用。在真实世界研究中，最常见的不良事件与LIBRETTO-001试验略有不同，副作用的真实世界数据优于临床试验。我们认为本回顾性研究为小样本研究，可能存在一定的偏倚。此外，从业者可能会使用一些辅助治疗来降低副作用率。从这项研究结果来看，塞尔帕替尼Retevmo的有效性优于预期，我们期待大样本的真实世界研究来证明这一猜想。关于副作用，从业者在使用塞尔帕替尼Retevmo时应关注异常肝酶。脑转移在肺癌患者中很普遍，而塞尔帕替尼Retevmo在RET融合阳性肺癌中具有显着的CNS渗透。因此，已经进行了一些关于脑转移的研究。105名患者中有38名被诊断患有脑转移，38名患者中有11名被认为具有可测量的病灶。脑转移患者的ORR为91%(n=10,95%CI59–100)。值得注意的是，三名患者(27%)获得CR，七名患者(64%)获得PR。中枢神经系统(CNS)DOR中位数为10.1个月(95%Cl6.7-NE)。
RET突变占甲状腺患者突变的很大比例。LIBRETTO-001试验还表明，塞尔帕替尼Retevmo在MTC患者中具有显着且持久的活性。在之前未接受过靶向治疗的88名患者中，ORR为73%（95%CI62–82）。1年PFS为92%（95%Cl82–97）。在之前接受过凡德他尼和卡博替尼治疗的55名患者中，ORR为69%（95%CI55-81），1年PFS为82%（95%CI69-90）。此外，19名RET融合阳性甲状腺癌患者之前接受过治疗。ORR为79%(95%Cl54–94)，1年PFS率为64%(95%Cl37–82)。
Selpercatinib还显示出对RET融合阳性实体瘤的显着益处。在41名患有可评估疗效的肿瘤的患者中，ORR为43.9%（95%CI28.5–60.3）。初步研究表明，塞尔帕替尼Retevmo有获益，包括2例CR和16例PR。1年PFS为53.1%（95%Cl34.1–68.8），2年PFS为32.1%（95%Cl14.0–51.7）。值得注意的是，59%(n=24)的患者被诊断出患有胃肠道恶性肿瘤。这意味着塞尔帕替尼Retevmo对具有RET的胃肠道肿瘤具有治疗潜力。同时，塞尔帕替尼Retevmo在儿童癌症患者中也具有出色的治疗潜力。一项初步研究包括五名儿童患者，他们被诊断出患有两种甲状腺癌和三种软组织肉瘤。已经表明，用塞尔帕替尼Retevmo治疗可以达到五分之四的部分反应，并且有一个达到稳定的疾病。此外，另一项研究还表明，使用塞尔帕替尼Retevmo对儿科患者也有很好的治疗效果，其中包括四名患者（婴儿肌纤维瘤/血管外皮细胞瘤，n=1；先天性中胚层肾瘤/婴儿纤维肉瘤，n=1；脂肪纤维瘤病，n=1;乳头状甲状腺癌，n=1)，两名患者有部分反应。详情请扫码咨询：
