Pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo是最近开发并迅速进入临床试验的新一代RET选择性TKI。Pralsetinib对VEGFR2的选择性是87倍，对JAK1的选择性是20倍。Selpercatinib对VEGFR2的选择性超过100倍。除了对RET具有高度选择性外，pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo均可有效抑制RETV804L/M网守突变体。这些药物的另一个重要特性是它们对中枢神经系统有效。RET融合+NSCLC常发生颅内转移。
在pralsetinib治疗甲状腺、NSCLC和其他晚期实体瘤(ARROW)患者的1/2期试验中，在选择的400mgQD2期剂量下，治疗相关的不良事件大多为1/2级。RET融合+NSCLC患者(n=48)的ORR为58%，疾病控制率为96%，无论先前的治疗如何（化疗、PD-1或PD-L1抑制剂、具有RET抑制剂活性的多靶点TKI）。在MTC（n=32）中，ORR为56%，疾病控制率为94%。在PTC中，pralsetinib的ORR为83%(n=6)。在RET融合+胰腺癌和肝内胆管癌中也看到了反应。在塞尔帕替尼Retevmo治疗RET融合+实体瘤(LIBRETTO-001)患者的1/2期试验中，确定了推荐的2期剂量为160mg，每天两次。与治疗相关的毒性大多为低级别。塞尔帕替尼Retevmo试验的初步数据显示，RET融合+NSCLC（n=105）的ORR为68%。在未经治疗的RET融合+NSCLC中，ORR为85%。反应的中位持续时间为20.3个月。在具有所有RET融合伙伴的肿瘤中观察到对pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo的反应。因此，pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo试验的结果表明，在耐受剂量下，这些RET特异性TKI与ALK和ROS1融合靶向疗法在NSCLC中的反应率相当，而且反应比多疗法更持久。具有RET抑制剂活性的靶向TKI。
RET选择性TKIspralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo在RET改变的癌症中的高ORR明确地证明了携带这些RET致癌基因的肿瘤对RET的依赖性。这一观察结果导致提出将RET驱动的肿瘤分子分类为“再瘤”。在我们看来，RET融合+肿瘤都可以归类为再造瘤。具有RETM918T突变体的肿瘤应作为再瘤包括在内，因为这些肿瘤在临床研究中对pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo有反应。在没有RET染色体重排的情况下纳入具有其他RET突变的肿瘤作为再瘤将等待对这些突变的临床前和临床评估。
实体瘤中的致癌基因旁路机制是多种多样的，可能会受到组织特异性肿瘤微环境的影响。需要深入研究来克服这些靶向蛋白酪氨酸激酶旁路抗性机制。对于对有效的靶向选择性TKI有反应的融合蛋白酪氨酸激酶驱动的NSCLC，靶向突变似乎是一种主要的适应性耐药机制。虽然pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo对RET看门人突变体有效，但从NSCLC蛋白酪氨酸激酶靶向治疗中吸取的教训是，非看门人突变将导致对新一代TKI的耐药性。Pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo也不例外。幸运的是，可以开发不同化学支架的TKI来抑制适应性激酶突变体。因此，研究和制药界应该继续开发RET特异性抑制剂的管线。Pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo是开发RET靶向治疗retoma的重要里程碑，但并非旅程的终点。详情请扫码咨询：
