间变性淋巴瘤激酶 (ALK )中的激活点突变已将ALK定位为唯一可用于神经母细胞瘤靶向治疗的突变致癌基因。具有这些突变的细胞在临床前研究中对劳拉替尼(Lorlatinib)有反应，为 ALK 驱动的神经母细胞瘤患者的首次儿童 1 期试验 ( NCT03107988 ) 提供了依据。为了追踪肿瘤的进化动力学和异质性，并检测早期出现的劳拉替尼耐药性，我们从参加该试验的患者中收集了一系列循环肿瘤 DNA 样本。在这里，我们报告了在 11 名患者 (27%) 中发现的脱靶耐药突变，主要发生在 RAS-MAPK 通路中。我们还确定了新获得的二级化合物ALK6 名 (15%) 患者发生突变，均在疾病进展时获得。
在神经母细胞瘤中，完整的 ALK 被特定点突变而不是异常融合激活，第一代 ALK 抑制剂克唑替尼被发现在 ALK 驱动的异种移植模型中表现出适度的疗效 ，以及不同的临床前和临床活性取决于特定的ALK驱动程序突变。_ _ _ 考虑到这些观察结果并不出乎意料，在复发或难治性ALK突变神经母细胞瘤患者的早期临床试验中，仅观察到边缘活性，对比在患有ALK融合驱动肿瘤的患者中看到的强烈和持续的反应。重要的是，劳拉替尼(Lorlatinib)随后被证明可以克服在神经母细胞瘤中观察到的完整ALK变体对第一代和第二代 ALK 抑制剂的新生耐药性。发现劳拉替尼作为单一药物在具有三种热点突变中的任何一种的神经母细胞瘤患者来源的异种移植物中发挥前所未有的临床前活性。这一进展促成了劳拉替尼针对 ALK 驱动的难治性或复发性高危神经母细胞瘤患者的首次儿童试验 ( NCT03107988 )，其他地方有描述。 为了追踪神经母细胞瘤的进化动力学和异质性，并检测早期出现的劳拉替尼耐药性，我们通过液体活检从参加该临床试验的患者中收集了连续循环肿瘤 DNA (ctDNA)——我们和其他人最近展示的一种方法可以提供关于基因组进化和神经母细胞瘤治疗耐药性发展的宝贵实时数据。
与许多成人恶性肿瘤不同，儿科肿瘤在诊断时携带的突变相对较少，但在复发时通常显示出潜在靶向突变的富集。组织活检在儿童中并不总是可行的，不允许连续监测，并且可能无法捕获区域异质性。相比之下，连续 ctDNA 采样提供了评估潜在肿瘤异质性及其进化的潜力，以及检测在治疗期间在肿瘤细胞群中选择的罕见的、随机的、赋予抗性的基因改变的潜力。我们和其他人最近描述了连续 ctDNA 分析在神经母细胞瘤患者中的潜在用途。在这里，在一项前瞻性生物标志物驱动的 1 期儿科试验中，我们证明纵向 ctDNA 活检与反应的影像学评估相结合，为了解肿瘤如何随时间变化提供了独特的见解。这些数据可以阐明复发/难治性ALK突变神经母细胞瘤患者对劳拉替尼抑制 ALK 的反应和耐药机制，并说明 ctDNA 分析在靶向治疗的选择性压力下跟踪疾病进程的效用，并可能最终在之前先发制人地进行干预临床疾病进展。
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