《肿瘤学年鉴》上发表的一项研究报告了劳拉替尼(lorlatinib)二线试验的最新结果，该试验根据既往治疗将患者分配至特定队列。主要疗效评估是CNS外缓解率和CNS客观缓解率(ORR)。在扩展队列3B中，患者先前接受过一次第二代ALK TKI，这是一种常见的临床情况。ORR、中位反应持续时间(DoR)和中位PFS分别为42.9%、6.2个月和5.5个月。中枢神经系统可评估疾病患者(n = 9)的颅内ORR和DoR分别为66.7% (95% CI: 29.9%至92.5%)和20.7个月(95% CI: 4.1-37.1)。当根据lorlatinib前最后一次ALK TKI评估疗效时，先前使用alectinib, brigatinib和ceritinib的ORR缓解率分别为40.5%，40%和55.6%。虽然这是一项事后的探索性分析，但它提示劳拉替尼之前使用的特定下一代ALK TKI并不影响劳拉替尼的活性。因此，更新的分析证实了lorlatinib的二线活性和CNS活性。
尽管存在跨试验比较的所有注意事项，但在类似情况下，劳拉替尼组观察到的活性与布加替尼相似，且优于色瑞替尼。然而，这些研究发人深省的一点是，少数患者对治疗有应答，而一小部分患者有持久获益。这可能是由于所研究的ALK TKIs对ALK依赖性耐药机制的覆盖范围存在差异，并且多达一半的患者可能具有不依赖ALK的耐药机制。
中枢神经系统疾病进展具有重要的临床意义，证明中枢神经系统的活性对于开发新的非小细胞肺癌治疗方法至关重要。Felip等人在本试验中认真评估了CNS活性，这一点值得称赞。前30个月每6周进行一次脑部磁共振成像，然后每12周进行一次，并通过独立的中央放射学审查评估反应。对有或无脑转移的患者进行竞争性风险分析，对中枢神经系统或非中枢神经系统的第一进展事件进行分析，证明了lorlatinib的活性。对于基线有或无中枢神经系统转移的患者，中枢神经系统外疾病是疾病进展的第一部位。在这项研究中，脑转移在基线时的高患病率表明了评估新型ALK TKIs中枢神经系统活性的临床重要性。基于“局部护理标准”或基于症状性脑转移的发展评估中枢神经系统疾病进展的临床试验已经过去了。评估基线脑转移患者和无基线脑转移患者以及没有预先指定的成像时间表的结果的二次分析具有有限的临床效用。
基于近期劳拉替尼(lorlatinib)与crizotinib作为一线治疗alk阳性NSCLC的三期临床试验结果，lorlatinib于2021年3月被美国食品药品管理局(FDA)批准为一线治疗。这引发了劳拉替尼二线治疗的相关性问题。许多临床医师会根据疗效结果，尤其是CNS疗效，选择劳拉替尼一线治疗。由于lorlatinib的独特不良事件(如高胆固醇血症、高甘油三酯血症、认知效应和情绪效应)，其他临床医生可能继续使用目前可用的ALK TKIs之一，或保留lorlatinib作为二线选择。我们大多数人会根据病人的个人特征和他们的偏好来决定。劳拉替尼二线治疗仍将是许多患者的重要治疗选择，而且大多数患者接受了该病的多线治疗。随着alk阳性NSCLC治疗方案的增加，相关的临床问题是治疗的最佳顺序以及在选定的患者中联合治疗的潜在作用。
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