阿帕他胺Apalutamide是一种有效的、特异性的、口服的雄激素受体竞争性抑制剂。阿帕他胺Apalutamide已被研究用于治疗患有非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的男性，这些男性具有发生转移性疾病的高风险。其作用机制涉及雄激素受体核易位的阻断、DNA与雄激素反应元件的结合以及雄激素靶基因的转录。基于3期SPARTAN试验，该试验表明，对于非转移性CRPC男性，阿帕他胺Apalutamide240mg/天的无转移生存期比安慰剂延长了2年以上，阿帕他胺获得美国食品和药物管理局批准。
在一项针对患有CRPC的男性进行的1期研究中，阿帕他胺Apalutamide在30-480mg的剂量范围内是安全的且耐受性良好。每日一次重复给药30-480mg后，阿帕他胺Apalutamide的Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)成比例增加。4周后阿帕他胺Apalutamide达到稳态，平均蓄积率约为5倍。阿帕他胺Apalutamide在血浆中缓慢下降，稳态时平均有效半衰期约为3-4天。重复给药阿帕他胺Apalutamide观察到表观清除率增加，这可能是由于代谢自诱导。阿帕他胺Apalutamide的主要活性代谢物，N-去甲基阿帕他胺Apalutamide(M3)在体外转录报告测定中表现出阿帕他胺Apalutamide活性的三分之一，早在摄入第一剂阿帕他胺Apalutamide后1小时就在血浆中检测到，并且浓度在前24小时内稳定增加单剂量给药后。M3血浆水平在6-8周后接近稳定状态，与母体相当，波动最小。血浆中还检测到阿帕他胺Apalutamide(M4)的少量无活性羧酸代谢物，稳态时全身暴露量低于母体化合物阿帕他胺Apalutamide加代谢物（M3和M4）组合的10%。阿帕他胺Apalutamide的推荐2期剂量为240毫克/天），该发现已在3期SPARTAN试验中得到证实。
尽管之前支持阿帕他胺Apalutamide临床开发的研究已经评估了该药物的功效和药效学特征，但阿帕他胺Apalutamide在人体中的绝对生物利用度、吸收、代谢和排泄（AME）特征尚未完全表征。因此，本研究的主要目的是确定健康男性单次口服阿帕他胺Apalutamide后的绝对生物利用度以及吸收、代谢途径和排泄途径。由于阿帕他胺Apalutamide的内在清除率非常低，因此使用14C微量示踪剂方法来限制研究参与者的放射性负担。根据AME结果，使用冷冻保存的人肝细胞对阿帕他胺Apalutamide进行体外表型分析，以明确鉴定参与其生物转化的关键酶。
在研究中，在12名健康男性中评估了阿帕他胺Apalutamide的绝对生物利用度以及吸收、代谢和排泄(AME)。受试者口服240mg阿帕他胺Apalutamide加15分钟静脉输注含有9.25kBq(250nCi)14C-阿帕他胺Apalutamide的100μg阿帕他胺Apalutamide（给药后2小时）以进行绝对生物利用度评估，或加一粒400μg胶囊，其中含有37kBq(1000nCi)14C-阿帕他胺Apalutamide用于AME评估。使用加速器质谱分析全血、血浆、尿液、粪便和呼出气体样本的C和代谢物分析。阿帕他胺Apalutamide绝对口服生物利用度约为100%。口服给药后，阿帕他胺、其N-去甲基代谢物(M3)和无活性的羧酸代谢物(M4)占血浆中14C的大部分(分别为45%、44%和3%)。阿帕他胺Apalutamide消除缓慢，平均血浆半衰期为151-178小时。总计14的平均累积回收率给药后70天的C值在尿液中为64.6%，在粪便中为24.3%。阿帕他胺、M3和M4的尿排泄分别为剂量的1.2%、2.7%和31.1%。阿帕他胺、M3和M4的粪便排泄分别为剂量的1.5%、2.0%和2.4%。详情请扫码咨询：
