一期药代动力学研究旨在评估口服阿帕他胺apalutamide的吸收、代谢途径和排泄途径，并进行了额外的体外研究以评估阿帕他胺apalutamide和M3在人肝细胞中的代谢和表型。该1期研究的A部分特别确定了阿帕他胺apalutamide口服和静脉输注的绝对生物利用度，使用微量示踪剂方法，微剂量为1413C-放射性标记的阿帕他胺被递送。阿帕他胺apalutamide的给药与约1.0的高绝对口服生物利用度和低全身清除率相关，这与在小鼠和狗的单剂量体内药代动力学研究中观察到的结果一致，该研究显示约93%（小鼠）和149的高口服生物利用度%（狗），悬浮液或溶液制剂的清除率低于0.1l/h/kg，血浆半衰期分别约为18和90小时。
基于Caco-2细胞的体外研究，预计阿帕他胺apalutamide在人体肠道中具有高渗透性；顶端至基底外侧的渗透率为42.3×10-6cm/s（存档数据）。质量平衡研究B部分的结果进一步支持了高渗透性和绝对口服生物利用度，其中88.9%的口服阿帕他胺apalutamide剂量在尿液（64.6%）或粪便（24.3%）中回收。以原形阿帕他胺apalutamide在粪便中排泄的量占给药剂量的1.54%，表明大部分剂量在口服给药后被吸收。口服阿帕他胺apalutamide的AME曲线的特点是初始吸收快速，如Tmax所示1.0-1.5小时，然后在几周内缓慢消除，主要通过代谢物形式的尿液，但也有少量通过粪便。与消除动力学一致，阿帕他胺apalutamide代谢形成其主要代谢物M3，Tmax延长，消除半衰期超过1周。相比之下，M4的Tmax为3.0小时，与apalutamide或M3相比，暴露量低15至21倍。根据全身暴露量、相对效力和药代动力学特性，M3可能贡献了阿帕他胺apalutamide约28%–32%的临床活性。
根据单剂量14C-apalutamide后所鉴定代谢物的性质，可以区分apalutamide的六种主要代谢清除途径。其中，N的N-去甲基化-甲基苯甲酰胺部分转化为M3，然后苯甲酰胺水解为M4，以及直接苯甲酰胺水解为M4，是最相关的清除途径。两条途径对M4形成的相对重要性尚不清楚。M4是一种无活性的次要代谢物，因此临床相关性较小，但从药物清除的角度来看，M4的形成仍然很重要。没有随后的苯甲酰胺水解，母体药物作为M3的清除率很小，只有4.5%的剂量作为M3排泄。所有途径的代谢物对于尿液和粪便消除途径都是常见的，但氧化途径的代谢物除外，其主要仅在尿液中鉴定。
没有死亡或其他严重不良事件的报告，也没有因不良事件而停药的情况。被认为可能与治疗相关的AE与临床研究中报告的阿帕他胺apalutamide的耐受性一致。总体而言，健康男性对240mg阿帕他胺apalutamide加微剂量14C标记的阿帕他胺apalutamide的单剂量治疗具有良好的耐受性。
由于阿帕他胺apalutamide和M3在人肝S9组分和人肝微粒体中的周转率非常低，因此使用伊曲康唑、吉非贝齐和BNPP作为CYP3A4、CYP2C8和酯酶的特异性抑制剂，在人肝细胞中测量细胞色素P450和酯酶抑制剂的作用，分别。体外中继方法用于研究apalutamide的肝脏清除代谢途径以及细胞色素P450亚型和酯酶对M3和M4形成的潜在贡献。添加中继步骤以延长暴露时间，确保通过定期用新鲜解冻的肝细胞替换细胞，使具有低内在清除率的阿帕他胺apalutamide等药物能够在体外持续代谢，超过传统人肝细胞悬浮液孵育的4小时限制。使用细胞色素P450和酯酶的诊断抑制剂来证明阿帕他胺apalutamide向M3的代谢主要由CYP2C8介导，并且在较小程度上由CYP3A4介导。文献中描述了多种其他药物，它们是N的CYP2C8和CYP3A4的双重底物。-去甲基化反应。例如，伊马替尼、托扎塞替布和佐匹克隆就是这种情况。尽管与酯酶抑制剂BNPP一起孵育后观察到M3形成的抑制，但这可能与BNPP对CYP2C8和CYP3A4的非特异性抑制有关。BNPP完全抑制M3向M4的转化，而ABT对M4形成的影响很小，表明观察到的BNPP抑制不是非特异性细胞色素P450抑制的结果，而是主要由酯酶（可能是羧酸酯酶）介导。苯甲酰胺基团的水解，对于从M3到M4的生物转化，是一种常见的生物转化，并且已被描述用于多种其他药物，包括赭曲霉毒素等。
这项研究有几个局限性。A部分中阿帕他胺apalutamide的绝对生物利用度为111%。这一发现可能反映了所应用的两种分析方法的可变性（即，LC-MS/MS用于定量阿帕他胺apalutamide，HPLC分级分离，随后AMS用于定量14C-阿帕他胺apalutamide），两种方法都具有可接受的精密度和准确度15%。没有证据表明静脉注射剂量有任何相关吸附到注射器或输液管上，这也可以解释观察到的阿帕他胺apalutamide的高绝对口服生物利用度。在B部分中，仅在单剂量给药后评估阿帕他胺apalutamide的代谢。先前的药代动力学研究表明，由于自诱导，阿帕他胺apalutamide清除率随着时间的推移而增加，表明理想情况下应在重复给药后在稳态下评估代谢。尽管如此，基于M3/阿帕他胺apalutamideAUC比率的代谢物谱与早期研究中重复给药所获得的代谢物谱相当。然而，当CYP3A4完全诱导时，预计CYP2C8和CYP3A4在阿帕他胺代谢中的不同作用在稳态下会发生变化。
总之，本研究表明单剂量的阿帕他胺apalutamide口服后吸收完全，绝对生物利用度约为100%。阿帕他胺apalutamide的长血浆半衰期和低清除率以及观察到的药代动力学支持每日一次口服给药。Apalutamide被广泛代谢，在尿液或粪便中几乎没有检测到未变化的药物，并且代谢分析证实M3是主要的活性代谢物。阿帕他胺apalutamide和M3在尿液中的回收率较低，不到4%的剂量以母体化合物和M3的组合形式从尿液中排出，表明肝脏代谢在阿帕他胺apalutamide的总体消除中起主要作用。体外研究结果证实了CYP2C8和CYP3A4在阿帕他胺apalutamide代谢中的作用，主要由CYP2C8介导，在较小程度上由CYP3A4介导。M3向无活性的羧酸代谢物M4的转化仅由酯酶（可能是羧酸酯酶）介导。详情请扫码咨询：
